Was sind a und breceptors?

Warum haben manche Menschen ein effektiveres Immunsystem und warum leiden manche Menschen an Autoimmunerkrankungen?

Mit diesen Fragen wird sich Gunilla Karlsson Hedestam, Professorin für Impfstoffimmunologie am Karolinska Institutet in Solna, in den kommenden fünf Jahren als Wallenberg-Stipendiatin beschäftigen.

Im siebten Stock des gigantischen Biomedicum-Gebäudes des KI, zwischen verglasten Laboren, Reinräumen und Büros, leitet sie eine weltweit einzigartige Arbeit zur Erforschung des menschlichen Immunsystems, wobei der Schwerpunkt auf B- und T-Zellen liegt.

B-Zellen produzieren Antikörper, die an körpereigene Substanzen binden und diese zerstören, in Zusammenarbeit mit T-Zellen, die infizierte Zellen und Krebszellen direkt angreifen.

Neue Methoden

Über Rezeptoren auf den Zelloberflächen erkennen die Zellen Bedrohungen, was die Produktion von Antikörpern und Neurotransmittern auslöst, die ins Blut und Gewebe abgegeben werden.

Doch wie stark wir auf verschiedene Substanzen reagieren, ist von Mensch zu Mensch unterschiedlich, was zum Teil auf genetische Unterschiede zurückzuführen ist.

Wenn Forscher das menschliche Genom mit herkömmlichen Methoden analysieren, sind die Ergebnisse nicht umfassend, da es Bereiche unserer Chromosomen gibt, die extreme Variationen und sich wiederholende Elemente aufweisen, wie z. B. die Genvariationen, die für die Rezeptoren von B- und T-Zellen kodieren.

Wir haben neue Methoden entwickelt, um Unterschiede in diesen Genen auf Populationsebene zu kartieren, was es ermöglicht, die menschliche Immunantwort eingehend und mit höherer Auflösung zu untersuchen", erklärt Gunilla Karlsson Hedestam.

Etwa 350 Gene sind an der körpereigenen Abwehr der B- und T-Zellen beteiligt. Jedes der Gene kommt in unterschiedlichen Variationen vor und verbindet sich auf unterschiedliche Weise, wenn die Antigenrezeptoren der B- und T-Zellen produziert werden.

Nach der Untersuchung der Gene von T-Zell-Rezeptoren bei Menschen aus verschiedenen Bevölkerungsgruppen auf der ganzen Welt zeigte die Forschungsgruppe am KI 2023, dass die Anzahl der Genvarianten deutlich größer ist als bisher bekannt.

Der Durchbruch wurde möglich, nachdem die Gruppe völlig neue Methoden zur sogenannten Typisierung oder Bestimmung von Immunrezeptor-Genen entwickelt hatte, indem sie gezielte molekularbiologische Bibliotheken erstellte und diese in die Tiefe

ging.

Es wurde aber auch eine neue Software entwickelt, die Informationen filtert, indem sie zum Beispiel Pseudogene (nicht-funktionelle Genkopien) von funktionellen Genen unterscheidet.

Letzteres beseitigt für die Forscher ein großes Hindernis und die Methode ist völlig neu, so Gunilla Karlsson Hedestam.

Das Wissen darüber, welche Genvariationen existieren, ist wichtig, um Medikamente oder Impfstoffe entwickeln zu können, die in verschiedenen Teilen der Welt gleich gut wirken.

Einzigartige Kartierung Wie

sich die Zusammensetzung der Genvariationen auf die Rezeptoren und damit auf die individuelle menschliche Immunantwort auswirkt, wurde bisher noch nie in verschiedenen Populationen der Welt kartiert.

Wir sehen dies als einen unserer wichtigsten Beiträge.

Bisher hat sich eine ähnliche Forschung auf Europäer konzentriert, aber die Vielfalt ist zum Beispiel in Afrika groß. Das Wissen darüber, welche Genvariationen es gibt, ist wichtig, wenn wir in der Lage sein wollen, Medikamente oder Impfstoffe zu entwickeln, die in verschiedenen Teilen der Welt gleich gut wirken", sagt Gunilla Karlsson Hedestam.

Hinter der großen Variation, die die Forscher in diesen Genen sehen, stecken Millionen von Jahren der Evolution, in denen kontinuierlich neue Mutationen entstanden sind, von denen einige zur Entwicklung des Gens geführt haben einen Überlebensvorteil gegen lebensbedrohliche Infektionen und bleibt somit bestehen.

Mit Hilfe von Informationen über die Variationen hoffen die Forscher herausfinden zu können, warum manche Menschen eine effektivere Immunantwort auf Infektionen oder Impfungen haben als andere und warum die Immunantwort in einigen Fällen fehlgeleitet ist und Autoimmunerkrankungen hervorruft.

Um den großen Wissensbedarf zu decken, baut die Gruppe einen immunologischen Atlas, eine Datenbank, aller Genvarianten auf, die für B- und T-Zell-Rezeptoren kodieren.

Wir werden die Datenbank der Forschungsgemeinschaft frei zur Verfügung stellen, wenn sie fertig ist, vielleicht schon in diesem Jahr", sagt sie.

Bisher hat das Forschungsteam fast 600 verschiedene Genvarianten gefunden, die für B-Zell-Rezeptoren von etwa 2500 Menschen kodieren, die in 25 Untergruppen aus verschiedenen Teilen der Welt mit jeweils 100 Personen unterteilt sind.

Die Hoffnung ist, dass die neuen Erkenntnisse zu neuen, präziseren und verbesserten diagnostische Methoden sowie neue Immuntherapien, die sich stärker auf die zugrunde liegenden Mechanismen konzentrieren als die heutigen.

Erkennen

die B- und T-Zell-Rezeptoren körpereigene Substanzen fälschlicherweise als Feinde, kann es zu Autoimmunerkrankungen kommen.

Die Gruppe um Gunilla Karlsson Hedestam hat drei Autoimmunerkrankungen ausgewählt: Morbus Addison, rheumatische Arthritis und entzündliche Darmerkrankungen, um zu unterscheiden, ob es genetische Muster gibt, die in jeder Patientenkohorte überrepräsentiert sind.

Dies geschieht in Zusammenarbeit mit klinischen Partnern.

Wie geht es mit den Arbeiten voran?

Wir sehen bereits, dass wir Genmuster auf der Spur sind, die zu einer verbesserten Diagnostik und gezielteren Behandlungen führen können", sagt sie.

Aber nicht alles ist Genetik. Obwohl einige Krankheiten teilweise vererbt werden, ist es üblich, dass Umweltauslöser wie Viren und Bakterien Autoimmunerkrankungen auslösen.

Gunilla Karlsson Hedestam:

Es Es ist wichtig zu verstehen, wie sich die Genetik auf das Risiko für die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen auswirkt und wie die Genetik mit Auslösern wie Infektionen interagiert.

Text: Monica Kleja
, Foto: Magnus Bergström